科技部|颠覆性技术！宇耀生物分子胶项目获全国大奖

破局难成药靶点研发困境，小分子药物迸发新活力

药物靶标是在疾病发展中起重要作用的生物大分子，目前大部分传统小分子及抗体药物，主要通过占据蛋白表面的配体结合口袋来调节蛋白功能，发挥治疗效果。但实际上我们目前能够通过药物干预的这些靶点只占人体内蛋白的很小一部分，对于表面平滑缺少配体结合口袋的这类蛋白很难开发用于靶向结合的药物，也被称为“难成药靶点”。目前，85%的疾病靶点被认为是“不可靶向”，这也意味着针对癌症及自身免疫性疾病等复杂疾病的药物研发仍面临巨大障碍。近十年来，得益于结构生物学、靶向蛋白降解、共价化学领域的技术革新，难成药靶点进行小分子药物开发日益兴起，各大跨国药企纷纷在此领域重资布局。

利用小分子化合物靶向降解蛋白质是药物研发领域的新兴策略，使很多传统方法难以靶向的药物靶点得以开发。目前，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术和降解型分子胶（Molecular glue）技术，利用人体内的泛素-蛋白酶体降解系统清除靶蛋白，在难成药靶点药物研发领域取得长足进展。但PROTAC药物属于双靶点药物，分子量较大，结构复杂，药代动力学并不乐观，口服吸收和透膜性存在挑战。降解型分子胶是一类能够诱导靶点蛋白与泛素连接酶相互作用的小分子化合物，其分子量小、代谢性质优异、利于口服等诸多优势，已有多家国际和国内药企均在布局，已成为目前难成药靶点药物开发的热点。但目前绝大多数降解型分子胶都是偶然发现，仍存在理性设计难度大、靶点相对集中，竞争十分激烈等问题，亟需新的颠覆性技术破局研发痛点。

蛋白降解靶向嵌合体技术和降解型分子胶技术

宇耀生物超级分子胶技术——难成药靶点更优解决方案

宇耀生物的科学家团队自2010年开始布局研究难成药靶点功能及其机理，已在国际顶级期刊发表多篇文章深刻阐述难成药靶点开发历程。自公司成立起，宇耀生物聚焦难成药靶点，率先推出超级分子胶技术平台，聚焦非E3泛素连接酶型分子胶，与传统降解型分子胶药物实现差异化。该技术主要技术理论是通过精妙设计的候选药物，招募体内“灵活性好、表达量充分、安全性极高”的工具蛋白（包括各类伴侣蛋白、支架蛋白等），促进工具蛋白与靶点蛋白形成稳定的复合物，从而让靶点蛋白无法通过与其预期结合的蛋白相互作用，将蛋白间的信号传递阻断，从而锁定靶点蛋白。该技术与传统的分子胶主要有如下差别：

1、基于超级分子胶平台开发的药物不局限于传统E3泛素连接酶的限制，公司目前已针对多个肿瘤相关蛋白开发分子胶，理论上可用于任意难成药靶点；

2、超级分子胶直接结合伴侣蛋白或支架蛋白等与靶标蛋白形成三元复合体，抑制效果更全面、高效，且不易耐药；

3、从分子设计角度来看，超级分子胶可进行模块化设计，分子胶有两个模块有机组合形成，一部分用于结合靶点蛋白，另一部分用于结合伴侣蛋白。该技术大规模扩展到更多难成药靶点蛋白，也可以做到靶器官给药，对特定疾病尤其是肿瘤做到超精准治疗。