宇耀生物STAT3双磷酸化位点小分子抑制剂——YY201临床试验申请获NMPA受理

国家药品监督管理局药品审评中心官网截图

YY201是宇耀生物自主研发的一款靶向STAT3双磷酸化位点抑制剂，通过与STAT3直接结合，抑制STAT3^Tyr705和STAT3^Ser727双位点磷酸化，从而抑制STAT3功能和阻断下游信号传递，发挥抑制肿瘤作用。

STAT3全称为信号传导和转录激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3），是STAT家族成员之一，是一个潜在的具有重要临床价值的肿瘤治疗靶点，也是国际公认的“难成药靶点”。STAT3在近70%的癌症中存在持续的异常激活，包括乳腺癌、头颈部鳞癌、淋巴瘤及白血病、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌和胶质母细胞瘤等。STAT3的异常激活导致细胞生长因子和抗凋亡基因的持续转录，促进肿瘤的侵袭、迁移、转移和血管生成。STAT3驱动肿瘤进展机制是通过其705位酪氨酸（Tyr705）和727位丝氨酸（Ser727）的磷酸化后发挥相应的功能。其中STAT3^Tyr705磷酸化对应的STAT3经典激活信号通路，主要通过STAT3核转录功能从而调控与肿瘤细胞增殖、转移及免疫逃逸等基因表达，从而促进肿瘤进展。STAT3^Ser727磷酸化对应的STAT3非经典激活信号通路，与调控线粒体功能相关。STAT3^Ser727磷酸化后直接进入线粒体，促进肿瘤细胞氧化磷酸化，导致肿瘤代谢重编程，进而导致肿瘤的发生发展。

宇耀生物借助AI技术开发出了纳摩尔级STAT3抑制剂YY201，临床前研究数据表明，YY201与STAT3蛋白的平均结合KD值为2.27nM，在多种晚期实体肿瘤和恶性血液肿瘤细胞系中IC₅₀在0.001 μM~0.01 μM之间，在多个体内肿瘤模型中的起效剂量低至1 mg/kg，并能达至肿瘤的完全消退。药物代谢研究和毒理研究也提示YY201具有良好的药物代谢性质和较大的安全窗口，使之有望成为多种肿瘤的有效治疗药物。