重大突破：宇耀生物原研EP4受体药物有望治疗PD-1抗体无效冷肿瘤

前列腺癌是全球高发和高致死的中老年男性恶性肿瘤，其在我国的发病率和死亡率也日益上升，严重危害健康[1，2]。绝大多数患者经治疗后发展为难治的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）[3]。目前FDA针对CRPC批准的药物有卡巴他赛[4]、阿比特龙[5]、恩杂鲁胺[3]和镭-223[6]等，但它们对CRPC患者的总体生存延长有限，进入CRPC阶段患者的中位总生存期很短[7]。另外，FDA还批准一些CRPC的免疫疗法，但总体效果不理想：如首个获批的肿瘤疫苗制剂Sipuleucel-T对CRPC治疗存在许多不足[8]；另一种受到关注的免疫疗法—CTLA-4阻断剂Ipilimumab尽管在其他肿瘤疗效较好，但是在CRPC上疗效欠佳、且毒性明显[9]；另外，PD-1抗体目前尚处于临床试验阶段[10]。

研究证明：EP4受体是前列腺肿瘤免疫治疗的潜在靶点

有研究表明，前列腺癌微环境中骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）是CRPC对免疫疗法耐药的重要原因[11]。在宇耀科学家本次发表的研究中，研究者首先利用单细胞测序等方法，明确前列腺素E2受体4亚型（EP4）在前列腺肿瘤免疫微环境中肿瘤上皮细胞、T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和多单核髓源性抑制细胞 (PMN-MDSC)的表达情况，确认EP4受体作为免疫微环境重要的调节分子是前列腺肿瘤免疫治疗的潜在重要靶点。

随后测试了宇耀生物自主研发的EP4受体拮抗剂YY001单独或者联合PD-1抗体治疗CRPC的效果。结果显示，YY001和PD-1抗体的联合用药在动物模型中显著减少了前列腺癌微环境中MDSC的浸润并抑制其功能，增强免疫微环境T细胞招募并增强其功能，从而显著抑制前列腺肿瘤生长和转移，这为EP4受体拮抗剂YY001的后期开发及临床适应症选择提供了扎实的理论依据。

靶向EP4的YY001直接调节T细胞和MDSCs的分化和功能，通过间接调节肿瘤细胞因子的分泌改变T细胞和MDSCs的浸润及功能，逆转抑制性免疫微环境，将对PD-1抗体治疗响应较差的前列腺癌转化为对PD-1抗体治疗敏感的肿瘤。

YY001——宇耀生物自研“全球最优”（Best-in-class）EP4受体拮抗剂

YY001是宇耀生物重要产品管线之一，目前处于IND申报阶段，预计将在2022年一季度进入临床研究阶段。

EP4是一种G蛋白偶联受体（GPCR），主要表达于骨髓细胞、T淋巴细胞和肿瘤细胞，是PGE2介导的肿瘤生存途径增强的主要因素，也是先天性和适应性抗肿瘤免疫反应的抑制因子[12]。YY001是宇耀生物自主研发的全新EP4受体拮抗剂，通过影响肿瘤免疫微环境调控免疫细胞的浸润和功能，从而表现出广谱的抗肿瘤活性。EP4受体拮抗剂除具有增敏PD-1抗体在前列腺肿瘤中的疗效外，也有研究表明，与放/化疗、免疫检查点抑制剂联用能显著抑制结肠癌、肺癌以及其它抗 PD-1抗体耐药肿瘤的生长[13,14]。

EP4受体作为一个有潜力的免疫治疗靶点，受到多家国际药企的持续跟进，日本卫材制药株式会社的E7046和小野药品工业株式会社的ONO-4578目前分别与默克（Merck）和百时美施贵宝（BMS）的PD-1抗体药物开展联合治疗肿瘤的临床试验。

宇耀生物YY001是原研高选择性EP4拮抗剂，相较处于临床试验各阶段的竞品，其生物活性提高了2-3倍，口服利用度及其他成药性数据也显著改善，是一个典型的Best-in-class 产品。